卫生部原发性肝癌诊疗规范-之外科治疗导读教材.ppt

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1、卫生部原发性肝癌诊疗规范之外科治疗导读,中国医学科学院肿瘤医院 蔡建强,编写专家组,学术顾问：吴孟超 汤钊猷 孙 燕 郑树森 组 长：秦叔逵副 组 长：樊 嘉 沈 锋 蔡建强 董家鸿 成 员（按姓氏拼音排序）： 陈敏山 陈敏华 陈孝平 戴朝六 韩国宏 蒋国粱 李 槐 梁 军 刘连新 陆骊工 马胜林 毛一雷 施海彬 滕皋军 王建华 王茂强 王伟林 邢宝才 徐建明 杨甲梅 杨建勇 叶胜龙 周 俭 朱继业,第一部分：背 景,第二部分：原发性肝癌诊疗规范 之外科治疗,中国肝癌的发病率和死亡率都较高,2008年的全球癌症统计资料显示东亚男女患者的肝癌发病率均居全球首位。 死亡率居恶性肿瘤死因的第二位,A

2、hmedin Jemal, DVM, PhD1，et al. Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN 2011;61:6990,中国HCC的治疗现状及特点,HCC常用的治疗方法包括：手术、TACE、射频消融、化疗，以及索拉非尼单用或与其他治疗方法联合使用。上述治疗方法均在超出指南范围的情况下普遍使用。 由于中国HCC患者的特殊性，中国的医生都倾向于按照当地标准从事临床工作,HCC治疗手段较多，缺乏权威规范指导,国际治疗指南在中国有其局限性,NCCN,APASL,BCLC,JSH,AASLD,国际上已经存在的HCC治疗指南在中国没有一个能被完全接受

3、中国医生作出的治疗决定在一定程度上更加依赖于临床经验，而非循证医学 学术争议仍然存在，甚至像BCLC诊疗建议这样的国际指南也有很多学术争议,中国医生在肝癌治疗中的作用及责任,多方因素促成了制订有中国特色肝癌诊疗规范的必要性,制订相关指南,提高临床研究的质量,外科手术是肝癌最重要的治疗手段,1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术 1891年，Lucke成功地从肝左叶切除一例带蒂的恶性肿瘤 1899年，William报告3例成功的肝切除术病例 1911年， Wendel报告切除肝右叶肿瘤,Carl Langenbuch (1846-1901,1. Huang ZQ. Di

4、gestive Surgery, 2002,1(1):1-6. 2. YM Jiang. J Shandong Med Univ 2000;3:20-3,国际、国内的诊疗规范都认为：手术是肝癌最重要的治疗手段外科手术开启了肝癌局部治疗的先河,我国肝癌外科治疗发展的三个阶段,20世纪50年代初期,20世纪70年代,20世纪90年代,发现了AFP,提高了肝癌的早诊率。阐明临床型肝癌和亚临床型肝癌, 提出“早诊断、早治疗”的观念,小肝癌的手术治疗取得了辉煌成就,分清了肝脏内部的管道系统,微创外科技术, 丰富了外科的内涵，适应症把握和安全性得到了进一步保障,通过三个阶段的发展，我国肝癌的治疗水平已居于

5、世界前列 21世纪是肝脏外科的“世纪,第一部分：背 景,第二部分：原发性肝癌诊疗规范 之外科治疗,肝癌手术治疗的基本原则,肝功能储备评价方法,通常采用Child-Pugh分级及吲哚氰绿(ICG)清除试验评价肝实质功能。 对于肿瘤直径大于3cm的肝癌，可以采用CT扫描，计算预期切除后余肝体积,ICG清除试验主要反映肝细胞摄取能力（有功能的肝细胞量）及肝血流量，重复性较好。 一次静脉注射0.5mg/kg体重，测定15分钟时ICG在血中的潴留率，正常值12%，或通过清除曲线可测定肝血流量,注：按积分法，5-6分为A级，7-9分B级，10-15分C级,肝功能Child-Pugh分级,肝切除术,肝切除术

6、,根治性切除,姑息性切除,肿瘤数目不超过2个 无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓 无肝内、外转移，完整切除肉眼所见肿瘤，切缘无残癌 术后影像学检查未见肿瘤残存；术前血清AFP增高者，术后随访2个月内降至正常,肝切除术的适应证之一,患者的一般情况(必备条件) 一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变； 肝功能正常，或仅有轻度损害(Child-Pugh A级)，或肝功能分级属B级，经短期护肝治疗后恢复到A级； 肝储备功能(如ICGR15)基本在正常范围以内；无不可切除的肝外转移性肿瘤,肝切除术的适应证之二,根治性肝切除的局部病变，必须满足下列条件： 单发肝癌

7、，表面较光滑，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织30%但无瘤侧肝脏明显代偿性增大达全肝组织的50%以上； 多发性肿瘤，结节2个，且局限在肝脏的一段或一叶内,肝切除术的适应证之三,姑息性肝切除的局部病变，必须符合下列条件： 35个多发性肿瘤，超越半肝范围者，行多处局限性切除； 肿瘤局限于相邻23个肝段或半肝内，无瘤肝组织明显代偿性增大达全肝的50%以上； 肝中央区(中叶或、段)肝癌，无瘤肝组织明显代偿性 增大达全肝的50%以上； 肝门部有淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后治疗； 周围脏器受侵犯者一并切除,肝切除术的适应证之四,姑息性肝切除还涉及以下几种情况：肝癌合并门静

8、脉癌栓(PVTT)和(或)腔静脉癌栓、肝癌合并胆管癌栓、肝癌合并肝硬化门脉高压、难切性肝癌的切除。每种情况均有其对应手术治疗适应证(见下表,原发性肝癌姑息性肝切除适应证,肝切除术的适应证之四,原发性肝癌姑息性肝切除适应证（续表,肝切除术的适应证之四,原发性肝癌姑息性肝切除适应证（续表,肝切除术的适应证之四,此外，对于不适宜姑息性切除的肝癌，应考虑姑息性非切除外科治疗，如术中肝动脉结扎和(或)肝动脉、门静脉插管化疗等。 对于肝内微小病灶的治疗值得关注。部分微小病灶经影像学检查或术中探查都不能发现，致使肝切除后的复发率升高。如果怀疑切除不彻底，那么术后采用TACE是理想的选择，除了治疗的意义外，还

9、有检查残留癌灶的意义。如有残留癌灶，应及时采取补救措施。 此外，术后病例应作肝炎病毒载量(HBV DNA HCV RNA)检查；如有指征，应进行抗病毒治疗，以减少肝癌再发的可能,肝癌诊疗规范推荐的治疗流程,肝储备功能 位置特殊,远处转移,未发现远处转移,不可切除,可切除,姑息切除,根治切除,确诊HCC,全身状况或合并症,肝移植候选者,非肝移植候选者,肝移植,支持对症治疗 符合条件者系统治疗,TACE 消融治疗（射频、微波、无水乙醇） 放疗（适形，或立体定向） 系统治疗（索拉非尼,随访,肝癌的治疗流程图,规范推荐： 肝癌患者“即使可以手术,术后复发率也比较高,长期生存率低，因此,有必要去积极采用

10、多种方法进行综合治疗 对于姑息切除的患者，更需要多种方法联合以提高疗效，其中包括与系统治疗的联合,索拉非尼治疗肝癌的理论基础,索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，为代表性的分子靶向药物。分子靶向治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面可能具有独特的优势。索拉非尼通过以下途径抗HCC: 通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成 通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖,双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用,索拉非尼在肝癌治疗中的地位,两项关于索拉非尼的随机、双盲、平行对照的国际多中心期

11、临床研究（SHARP研究和Oriental研究）表明索拉非尼能够明显延缓HCC的进展，在不同人群中的疗效及安全性均较好。 因此，索拉非尼已相继获得欧洲EMEA、美国FDA和我国SFDA等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。多部国内、外临床实践指南和专家共识已经将索拉非尼列为晚期HCC患者一线治疗的标准药物。 至于索拉非尼与其他治疗方法（手术、介入、化疗药物和放疗等）联合应用能否使患者更多地获益，已有一些资料，正在进一步深入研究,索拉非尼能够明显延缓HCC的进展，在不同人群中的疗效及安全性均较好,全球前瞻性、双盲、期随机对照临床试验） 中国有多中心参加（200例病例,http:/cli

12、nicaltrials.gov. NCT00692770,手术联合索拉非尼的全球临床研究,STORM研究,结果令人期待,肝癌诊疗规范推荐的手术切除适用范围,规范推荐： 单个肿瘤直径 3cm或单个肿瘤5cm的患者，如肝功能储备允许或包膜完整科选择手术切除，否则建议TACE治疗 肿瘤数目4个以上的患者，一般不宜首先考虑手术切除。可与消融治疗联合 对伴有门脉主要分支癌栓（门脉主干和1/2级分支）当肿瘤和癌栓可被整块切除的患者，建议“肝癌手术切除、门静脉取栓、化疗泵植入术后门静脉肝素冲洗、持续灌注化疗TACE”等以外科为主的综合治疗,手术禁忌证,下列情况不应进行肝切除治疗: 心肺功能差或合并其他重要器

13、官系统严重疾病，不能耐受手术者； 肝硬化严重，肝功能差Child-Pugh C 级； 已经存在肝外转移。 肝移植术,肝移植的选择标准米兰标准,最早由Bismuth提出，1996年经意大利Milan的Mazzaferro总结并得到公认。具体标准为： 单个肿瘤直径5cm； 多发肿瘤数目3个、最大直径3cm； 不伴有血管及淋巴结的侵犯。 1998年，美国器官分配网(UNOS)开始采用Milan标准(加MELDPELD评分,又称UNOS标准)作为筛选肝癌肝移植受体的主要依据，Milan标准逐渐成为世界上应用最广泛的肝癌肝移植筛选标准,肝移植的选择标准米兰标准,米兰标准的优点： 疗效肯定, 5年生存率在

14、75%以上,复发率小于10%； 仅需考虑肿瘤的大小和数量，便于临床操作。 米兰标准的缺点： Milan标准过于严格，使许多有可能通过肝移植得到良好疗效的肝癌患者被拒之门外。由于供体的紧缺，原来符合Milan标准的肝癌患者很容易在等待供肝的过程中由于肿瘤生长超出标准而被剔除。 其次，符合Milan标准的小肝癌行肝移植与肝切除相比，总体生存率无明显差异，只是前者的无瘤生存率明显高于后者，考虑到供体的缺乏及移植的高昂费用等因素，对于符合该标准的可耐受肝切除的肝癌是否直接行肝移植治疗广受争议。 此外，Milan标准很难适用于活体供肝肝移植以及中、晚期肝癌降期后进行肝移植受体的筛选,肝移植的选择标准UC

15、SF标准,加州大学旧金山分校(UCSF)标准，2001年由美国Yao等提出,在米兰标准的基础上对肝移植适应症进行了一定程度的扩大，包括： 单个肿瘤直径 6.5cm； 多发肿瘤数目3个、最大直径4.5cm、总的肿瘤直径8cm； 不伴有血管及淋巴结的侵犯。 UCSF标准同样扩大了Milan标准的适应证范围，但又不明显降低术后生存率;因此, 近年来，支持应用UCSF标准来筛选肝癌肝移植受体的文献逐渐增多,肝移植的选择标准Pittsburgh标准,匹兹堡(Pittsburgh)改良TNM标准，2000年美国Marsh等代表美国肝肿瘤研究组(American Liver Tumor Study Grou

16、p)提出，分为： T0 :无肿瘤; T1 :1 个癌灶1.9cm; T2 :1 个癌灶2.0 - 5.0 cm;2 或3 个癌灶,均3.0cm; T3 :1 个癌灶 5.0cm;2 或3 个癌灶,至少一个 3. 0cm; T4a :4 个或以上癌灶,任何大小; T4b :T2、T3 或T4 ,外加影象学发现肝内门静脉或肝静脉受累; N1 :区域(肝门) 淋巴结受累; M1 :病灶转移,包括肝外门静脉或肝静脉受累,期:T1 ; 期:T2 ; 期:T3 ; A1 期:T4a ; A2 :T4b ; B期:任何N1 ,任何M1,肝移植的选择标准Pittsburgh标准,Pittsburgh标准将I

17、期、II 期视为早期肝癌，是肝移植绝对适应症，并优先供给肝脏，事实上其I期、II 期与Milan 标准完全一致；III 期和IVA 期为相对适应症, 而IVB 期为禁忌证。 Pittsburgh 标准只将有大血管侵犯、淋巴结受累或远处转移这三者中出现任一项作为肝移植禁忌证，而不将肿瘤的大小、个数及分布作为排除的标准，由此显著扩大了肝癌肝移植的适用范围，并可能有近50患者可以获得长期生存; 但是缺陷比较明显。比如在术前很难对微血管或肝段分支血管侵犯情况做出准确评估，且许多有肝炎背景的肝癌患者，其肝门等处的淋巴结肿大可能是炎性的，需要行术中冰冻切片才能明确诊断。其次，由于肝脏供需矛盾的日益加深，虽

18、然扩大了的肝癌肝移植指征可使一些中晚期肝癌患者个人可能由此受益，但其总体生存率却显著降低，并由此减少了可能获得长期生存的良性肝病患者获得供肝的机会。 目前UNOS 对肝癌肝移植的供肝分配主要参造Pittsburgh 标准,肝移植的选择标准国内标准,现在我国尚无统一标准，已有多家单位和学者提出了不同的标准，包括上海复旦标准、杭州标准及成都标准等。 对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求比较一致，但是对于肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。 国内的标准扩大了肝癌肝移植的适应证范围，能使更多的肝癌患者因手术受益，可能更为符合我国国情和患者的实际情况，但是有待于规范的多中心协作研究加以支持和证明，从

19、而获得高级别的循证医学证据达到公认和统一,肝移植的选择标准 肝癌多学科综合治疗模式的建议,目前，Milan标准是全球应用最广泛的肝癌肝移植适应证标准。 然而，Milan标准过于严格，使一些有可能通过肝移植获得良好疗效的肝癌患者失去手术机会。 适当扩大或改良标准，国外有UCSF 标准等；而国内有上海复旦标准、杭州标准和成都标准等，尚无统一, 对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求比较一致，但对肿瘤大小、肿瘤数目等要求不尽相同。 经专家组充分讨论，推荐采用UCSF标准，即单个肿瘤直径6.5 cm，或多发肿瘤数目3个且每个肿瘤直径均4.5 cm、所有肿瘤直径总和8 cm,肝移植术后复发的预防,

20、肝移植后预防复发的措施 ： 化疗 抗病毒治疗 一般认为术后进行适当的化疗及抗病毒治疗有可能减少肝癌复发、改善生存，但需要进一步研究,肝癌诊疗规范推荐的治疗流程,肝储备功能 位置特殊,远处转移,未发现远处转移,不可切除,可切除,姑息切除,根治切除,确诊HCC,全身状况或合并症,肝移植候选者,非肝移植候选者,肝移植,支持对症治疗 符合条件者系统治疗,TACE 消融治疗（射频、微波、无水乙醇） 放疗（适形，或立体定向） 系统治疗（索拉非尼,随访,肝癌的治疗流程图,目前肝癌肝移植手术多数是作为补充治疗。用于无法手术切除、不能进行射频、微波和 TACE治疗以及肝功能不能耐受的患者,肝癌诊疗规范推荐的肝移

21、植适用范围,规范推荐： 对于肿瘤数目3个，不能耐受或不适宜其它抗癌治疗措施的患者，若符合UCSF标准，可以考虑肝移植治疗； 对于ECOG 0-2分， Child-Pugh C级由于终末期肝病致肝功能失代偿的患者，如符合肝癌肝移植适应证标准，建议肝移植治疗,肝移植及肝切除的选择,外科治疗手段如何选择，目前尚无统一的标准。下面图示为符合条件患者首选的治疗方式,肝移植及肝切除的选择,欧洲专家支持首选肝移植，理由是肝切除的复发率高，符合Milan标准的肝移植患者的长期生存率和无瘤生存率显著优于肝切除患者。 就某一患者而言，强调根据具体情况，综合评价分析，制定手术方案,对于可切除的肝癌，即使影像学表现为局限性可切除肝癌，也应进行术前血管造影，因其可以发现其他影像学手段可能无法发现的病灶，还可明确有无血管侵犯,随 访,对于肝癌患者，应当通过监测症状、体征和辅助检查（主要是血清AFP和影像学检查）进行定期随访，监测疾病发展、复发或治疗相关不良反应。 一般认为，随访频率在： 治疗后3年内应该每34个月一次； 35年期间，宜每6个月一次； 5年后仍然正常，可以每年一次,近年来，国内、外医学界特别重视肝癌的诊断治疗和研究，有关领域的进步日新月异。 此规范将依据新的进展，特别是大规模多中心的临床试验结果不断进行修改和动态完善,谢谢